アストラゼネカ（AZN.US）の乳がん治療薬Etcamah、第3相臨床試験が失敗 数十億ドルの売上に影響か

ジトン財経APPによると、AstraZeneca（AZN.US）は先週金曜日、経口選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）Etcamah（カミゼストラント）とパルボシクリブの併用によるER陽性・HER2陰性進行乳がんを対象とした第一線治療「SERENA-4」第3相試験が主要評価項目を達成できなかったと発表しました。無増悪生存期間（PFS）は数値上の改善が見られたものの、統計学的有意性には至りませんでした。

Bloomberg IntelligenceのアナリストJohn Murphyは、今回のAstraZeneca の乳がん治療薬試験の失敗により、2035年の売上が26億～38億ドル減少する可能性があると指摘しています。RBC Capital MarketsのアナリストTrung Huynhは、本乳がん治療薬の潜在収益を約10億ドルと予測していました。

それにもかかわらず、ロシュ・ホールディングの競合実験薬giredestrantが同様の状況下で有用性を示せなかったこともあり、市場は本適応症での成功を元々高く見込んでいませんでした。Etcamahにとってより大きな試練は、より大規模な患者層を対象とした複数の研究の結果となります。また、一部のアナリストは本適応症の売上を予測に織り込んでいませんでした。

従来型SERDであるフルベストラント（fulvestrant）は筋肉注射しかできず、患者の服薬遵守率が低いのが現実です。経口SERDは1日1錠で済み、理論的にはアロマターゼ阻害薬（AI）に取って代わり第一線標準内分泌療法となり得るため、市場規模は大きいとされます。しかし、実際には第一線の全患者集団で経口SERDとCDK4/6阻害薬の併用は、AIとCDK4/6阻害薬の併用を凌ぐことができませんでした。AstraZenecaのEtcamahもロシュのgiredestrantも同様でした。

問題はどこにあるのでしょうか？一つはAI自体が既に十分に良好で、ER陽性・HER2陰性の第一線患者層でPFSが28ヶ月以上に達しているため、経口SERDがここからさらに大きく延ばすのは困難だからです。また、経口SERDのER分解効率がまだ十分ではなく、全患者集団で差別化できていない可能性もあります。しかし経口SERDには、患者層の選択―すなわちESR1変異患者―が鍵となり、チャンスが残されています。

ESR1変異はER陽性乳がんの内分泌療法耐性の重要なメカニズムです。全体の約30～40%の患者がAI治療中にESR1変異を獲得し、変異後のERは低エストロゲン環境下でも活性化を続け、腫瘍増殖を促進します。EtcamahのSERENA-6試験はこの患者層を対象としています。315例が登録され、2～3ヶ月ごとの血液ctDNAでESR1変異をチェックし、検出されたらEtcamah＋CDK4/6阻害薬群またはAI＋CDK4/6阻害薬群にランダムに切り替えています。

結果は明確でした：PFSは16.0対9.2ヶ月、HRは0.44で、進行または死亡リスクが56%減少しました。PFS2も有意に改善（25.7対19.1ヶ月、HR0.63、p=0.00373）しています。このデータに基づき、FDAは9月8日、EtcamahとCDK4/6阻害薬の併用を、AI＋CDK4/6治療中にESR1変異が認められたHR陽性・HER2陰性局所進行または転移性乳がんに対して迅速承認しました。EUや日本など世界各国でも既に承認されています。

AstraZeneca腫瘍血液学研究開発担当副社長Susan Galbraithは、SERENA-4の失敗を受けて、「SERENA-4の結果は残念だが、私たちの重点がSERENA-6による最大限の患者ベネフィットの追求にあり、第一線治療におけるESR1遺伝子検査の重要性を強調するものだ」と明確に述べています。

SERENA-4の失敗は、Etcamahの物語が終わったことを意味しません。AstraZenecaが本命視しているのは早期乳がんの補助療法です。CAMBRIA-1とCAMBRIA-2の2つの第III相試験は、補助療法の枠組みで約10,000人の中高リスク患者を組み入れ、Etcamahの単剤、CDK4/6阻害薬との併用、またはCDK4/6阻害薬治療後の有効性を評価します。CAMBRIA-1はEtcamahによる5年間の延長補助療法と標準内分泌療法の比較（中高再発リスク）、CAMBRIA-2は初回からEtcamahによる7年間の補助療法と標準内分泌療法の比較（中高/高再発リスク）です。2試験合計で約1万人を対象とし、現時点で経口SERDの早期乳がんでの最大規模開発計画となっています。

AstraZenecaの戦略は、進行例の全患者集団ではAIに勝てなくても、早期補助療法において経口SERDの完全なER拮抗・分解作用がAIを上回る可能性があり、特に再発リスクの高い患者にメリットが大きいというものです。CAMBRIAが良好な結果であれば、Etcamahの市場は進行期ESR1変異患者群を遥かに上回る規模になり―これこそがAstraZenecaによるEtcamahのピーク時売上50億ドル期待の根拠です。しかしCAMBRIA試験の結果判明は2027年以降となります。それまでの間、EtcamahはESR1変異という精密適応により緩やかに市場拡大を目指します。