La droga contra el cáncer de mama Etcamah de AstraZeneca (AZN.US) enfrenta dificultades en la prueba clínica de fase tres, lo que podría afectar miles de millones de dólares en ventas.

Según se informó en la aplicación financiera Zhihui Caijing, AstraZeneca (AZN.US) anunció el pasado viernes que su degradador selectivo oral del receptor de estrógenos (SERD) Etcamah (camizestrant) combinado con palbociclib para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado ER positivo y HER2 negativo no alcanzó el objetivo principal en el ensayo de fase III SERENA-4. Aunque la supervivencia libre de progresión (PFS) mostró una mejora numérica, no alcanzó significación estadística.

El analista de Bloomberg Intelligence, John Murphy, señaló que el revés de AstraZeneca en este ensayo con el medicamento para cáncer de mama podría reducir entre 2.600 y 3.800 millones de dólares las ventas proyectadas para 2035. El analista de RBC Capital Markets, Trung Huynh, había estimado previamente que los ingresos potenciales de este fármaco rondaban los mil millones de dólares.

A pesar de esto, después de que el medicamento experimental competidor giredestrant de Roche no demostrara beneficios en una situación similar, el mercado ya tenía bajas expectativas de éxito para esta indicación. Para Etcamah, la verdadera prueba provendrá de los resultados de varios estudios en curso dirigidos a grupos de pacientes mucho más grandes. Además, algunos analistas no han incluido los ingresos de esta indicación en sus proyecciones.

Se sabe que el SERD tradicional fulvestrant solo puede administrarse mediante inyección intramuscular, lo que produce baja adherencia de los pacientes. El SERD oral, que se toma una vez al día, teóricamente podría reemplazar a los inhibidores de la aromatasa (AI) como terapia endocrina estándar de primera línea, abriendo un gran mercado. Pero en la práctica, en la población total de primera línea, el SERD oral combinado con un inhibidor de CDK4/6 nunca ha superado al AI combinado con un inhibidor de CDK4/6. AstraZeneca con Etcamah no lo logró, ni tampoco Roche con giredestrant.

¿Dónde está el problema? Puede ser que el AI ya es lo suficientemente bueno y, en la población de primera línea ER positiva y HER2 negativa, la PFS ya supera los 28 meses, por lo que el SERD oral tiene difícil lograr una mejora significativa sobre esta base. También puede ser que la eficacia de degradación del ER por parte del SERD oral aún no es suficiente para mostrar una ventaja diferenciadora en toda la población. Sin embargo, el SERD oral no está completamente sin oportunidades; la clave está en elegir correctamente la población — los pacientes con mutación ESR1.

La mutación ESR1 es un mecanismo importante de resistencia a la terapia endocrina en el cáncer de mama ER positivo. Aproximadamente el 30-40% de los pacientes desarrollan la mutación ESR1 durante el tratamiento con AI. Tras la mutación, el ER puede continuar activándose en un entorno de bajo estrógeno y estimular el crecimiento tumoral. El estudio SERENA-6 de Etcamah está dirigido a este grupo de pacientes. Se incluyeron 315 pacientes, y cada 2-3 meses, se les realizó un test de ctDNA en sangre para detectar la mutación ESR1; una vez detectada, se los asignaba aleatoriamente a Etcamah + inhibidor de CDK4/6 o a continuar con AI + inhibidor de CDK4/6.

Los resultados fueron sólidos: PFS de 16.0 vs 9.2 meses, HR 0.44, lo que representa una reducción del 56% en el riesgo de progresión o muerte. También hubo una mejora significativa en PFS2 (25.7 vs 19.1 meses, HR 0.63, p=0.00373). Basado en estos datos, la FDA otorgó aprobación acelerada el 8 de septiembre a Etcamah combinado con inhibidor de CDK4/6 para el tratamiento de cáncer de mama HR positivo, HER2 negativo, localmente avanzado o metastásico que presenta mutación ESR1 durante tratamiento con AI + inhibidor de CDK4/6. La Unión Europea, Japón y otros países también han aprobado este uso.

Susan Galbraith, vicepresidenta ejecutiva de Desarrollo en Oncohematología de AstraZeneca, fue clara después del revés en SERENA-4: “Si bien lamentamos los resultados de SERENA-4, esto refuerza nuestro enfoque: maximizar los beneficios para los pacientes basados en SERENA-6 y destacar la importancia de la detección genética de ESR1 durante el tratamiento de primera línea”.

El revés de SERENA-4 no significa el final de la historia de Etcamah. La verdadera apuesta de AstraZeneca está en la terapia adyuvante para el cáncer de mama temprano. Los estudios fase III CAMBRIA-1 y CAMBRIA-2 planean reclutar aproximadamente 10.000 pacientes con riesgo medio-alto de recaída en un contexto de tratamiento adyuvante, evaluando Etcamah como monoterapia, en combinación con inhibidor de CDK4/6 y después del tratamiento con este inhibidor. CAMBRIA-1 compara 5 años de tratamiento adyuvante extendido con Etcamah vs terapia endocrina estándar en pacientes con riesgo medio-alto de recaída. CAMBRIA-2 compara 7 años de tratamiento adyuvante upfront con Etcamah vs terapia endocrina estándar, para riesgo medio/alto o alto de recaída. Ambos estudios suman alrededor de 10.000 casos y constituyen hasta la fecha el programa de desarrollo más grande de SERD oral en cáncer de mama temprano.

La lógica de AstraZeneca es que, aunque no puede vencer al AI en población total de primera línea avanzada, en el tratamiento adyuvante temprano, la antagonización y degradación completa del ER por parte del SERD oral podría ser más eficaz que el AI, especialmente en pacientes de alto riesgo de recaída. Si CAMBRIA arroja resultados positivos, el mercado de Etcamah será mucho mayor que el de la población con mutación ESR1 en estadio avanzado, lo que constituye la base principal de la previsión de AstraZeneca sobre un pico de ventas de 5.000 millones de dólares para Etcamah. Sin embargo, los datos de CAMBRIA no se conocerán hasta después de 2027. Hasta entonces, Etcamah solo podrá expandirse gradualmente en la indicación precisa de la mutación ESR1.